EMC シャペロン

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電位依存性イオンチャネル (VGIC) は複数の構造単位で構成されており、機能するにはその集合が必要です 1,2。 VGIC サブユニットがどのように組み立てられるか、またシャペロンタンパク質が必要かどうかについては、構造的な理解がほとんどありません。高電圧活性化カルシウムチャネル（CaV）3,4は典型的なマルチサブユニットVGICであり、その機能と輸送は、孔形成CaV1またはCaV2のCaVα13と補助的なCaVβ5およびCaVα2δサブユニット間の相互作用によって強力に形成されます6,7。今回我々は、シャペロンである小胞体膜タンパク質複合体（EMC）8,9にCaVβ3と結合したヒトの脳と心臓のCaV1.2、および組み立てられたCaV1.2/CaVβ3/CaVα2δ-1チャネルのクライオEM構造を提示する。。これらは、EMC:クライアント複合体の図を提供し、EMC サイト、TM および Cyto ドックを定義します。これらのクライアントチャネルとの相互作用により、細孔サブユニットの部分抽出が引き起こされ、CaVα2δ 相互作用サイトが広がります。この構造は、ガバペンチノイド抗疼痛薬および抗不安薬の CaVα2δ 結合部位を特定し 6、EMC と CaVα2δ チャネルの相互作用が相互に排他的であることを示し、EMC から CaVα2δ へのハンドオフには二価イオン依存性のステップと CaV1.2 要素の順序付けが関与していることを示しています。 EMC:CaV複合体の破壊によりCaVの機能が損なわれることは、EMCがチャネル構築を促進するチャネル保持酵素として機能することを示唆している。これらの構造を総合すると、CaV 集合中間体と EMC クライアント結合部位が明らかとなり、VGIC や他の膜タンパク質の生合成に広範な影響を与える可能性があります。

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ファヤル・アブデレマネ・アリ

現在の住所: 米国カリフォルニア州ロサンゼルス、UCLA デビッドゲフィン医学部生理学教室

カリフォルニア大学心臓血管研究所、サンフランシスコ、カリフォルニア州、米国

チョウ・チェン、アビセク・モンダル、ファヤル・アブデレマネ・アリ、セイル・ジャン、サンギータ・ニランジャン、バリン・W・ザロ、ダニエル・L・マイナー・ジュニア

カリフォルニア大学薬化学学部、サンフランシスコ、米国カリフォルニア州

ホセ・L・モンターニョ & ベイリン・W・ザロ

カリフォルニア大学、サンフランシスコ、米国カリフォルニア州生化学、生物物理学、細胞および分子薬理学の学部

ダニエル・L・マイナー・ジュニア

カリフォルニア定量生物医学研究所、カリフォルニア大学、サンフランシスコ、米国カリフォルニア州

ダニエル・L・マイナー・ジュニア

カリフォルニア大学カブリ基礎神経科学研究所、サンフランシスコ、カリフォルニア州、米国

ダニエル・L・マイナー・ジュニア

米国カリフォルニア州バークレーのローレンス・バークレー国立研究所、分子生物物理学および統合バイオイメージング部門

ダニエル・L・マイナー・ジュニア

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ダニエル・L・マイナー・ジュニアへの手紙。

このファイルには、補足図 1 ～ 9、補足ビデオ 1 ～ 12 の完全な凡例、補足表 2、および補足参考資料が含まれています。

質量分析法によって同定されたタンパク質。データ: a、CaV1.2(ΔC)/CaVβ3、CaV1.2(ΔC) 単独、および CaVβ3 単独、b、CaV1.2/CaVβ3、および c、CaV1.2(ΔC)/CaVβ3(11A)。実験方法で説明したようにフィルターを適用しました。 (別の Excel スプレッドシートを参照してください)。

EMC:CaV1.2/CaVβ3 複合体の概要 - 詳細については、補足情報文書を参照してください。

EMC 結合時の CaV1.2 構造変化の内腔ビュー – 詳細については補足情報文書を参照してください。

EMC 結合時の CaV1.2 構造変化の側面図 – 詳細については補足情報文書を参照してください。

CaV1.2 VSD I は EMC 結合時の構造変化 – 詳細については補足情報文書を参照してください。

EMC 結合時の CaV1.2 VSD II 構造変化 - 詳細については、補足情報文書を参照してください。

EMC 結合時の CaV1.2 VSD IV の構造変化 - 詳細については、補足情報文書を参照してください。

EMC 結合時の CaV1.2 PD III 構造変化 - 詳細については、補足情報文書を参照してください。

EMC 結合時の CaV1.2 PD II 構造変化 - 詳細については、補足情報文書を参照してください。

EMC 結合時の CaV1.2 PD IV の構造変化 - 詳細については、補足情報文書を参照してください。

クライアント結合によって誘発される EMC 内腔ドメインの移動 - 詳細については、補足情報文書を参照してください。

クライアントバインディングによって引き起こされる EMC 膜貫通ドメインの移動 – 詳細については、補足情報ドキュメントを参照してください。

転載と許可

Chen、Z.、Mondal、A.、Ali、FA 他。 EMCシャペロン-CaV構造は、イオンチャネルアセンブリ中間体を明らかにします。自然 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41586-023-06175-5

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受信日: 2022 年 10 月 3 日

受理日: 2023 年 5 月 5 日

公開日: 2023 年 5 月 17 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06175-5

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